Основу первой музейной коллекции составили сборы секции, затем подотдела по делам музеев и охраны памятников искусства и старины. Художники, архитекторы, преподаватели университета по крупицам собирали "разбросанные" революцией и войной предметы, имеющие художественную и историческую ценность.
Эти люди стояли у истоков музея. Они формировали первые коллекции и собрания, в том числе и за счёт реквизированного имущества, спасая от уничтожения культурные ценности, которые сегодня являются достоянием Томска.
К настоящему времени в музее сформировалась разнообразная по составу коллекция, включающая образцы русского, европейского и восточного холодного, огнестрельного и защитного вооружения XV – середины XX века.
Музей хранит более 11 тыс. предметов, отражающих быт и культуру коренных народов Среднего Приобья. В коллекции представлены и предметы, всесторонне характеризующие культуру русского населения
Сибири.
Естественно-научная коллекция представлена разделами: зоология, палеонтология, ботаника, геология.
В фонде музея хранится более 18 тыс. фотографий, датируемых концом XIX в. по сегодняшний день.
На сегодняшний день фонд изобразительных источников включает в себя более 5 тысяч работ, выполненных в технике живописи (акварель, масло), графики, литографии, гравюры.
В составе этого собрания такие редкости, как дельфтский фаянс и итальянская майолика XVII–XVIII вв., фарфоровые вазы императорского французского завода в Севре, гжельские кумган и квасники XVIII–XIX вв., старый русский фарфор знаменитых фабрик XIX в.